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重磅?。?!美吉生物助力客戶阿爾默茨海默病新藥上市!

公司新聞2019-11-04

近日,美吉客戶中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組聯合上海綠谷制藥有限公司等研究團隊在國際著名學術期刊《Cell Research》(IF=17.848)發表了題為“Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimers disease progression”的研究文章,通過16S微生物多樣性和代謝組分析,探討了抗阿爾茨海默?。?/span>AD)新藥GV-971通過重塑腸道菌群來治療AD的新機制。該要于2019年11月2日正式批準上市,這款中國原創、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥,將為廣大阿爾茨海默病患者提供新的治療方案。

而其中微生物多樣性測序和代謝組檢測,以及部分相關分析由美吉生物承擔完成。下面小編就帶大家一起看下這篇文章的精彩內容!


研究背景

阿爾茨海默?。?/span>Alzheimers disease,AD)又稱老年癡呆,是一種神經退行性疾病。近年來,大量研究表明腸道菌群與宿主先天和適應性免疫系統之間存在動態相互作用。腸道菌群失調可危害宿主免疫反應,促進各種炎癥性疾病的發展,其中也包括AD相關的炎癥。來自動物和人類研究的新證據表明,腸道菌群失調與AD發展過程中小膠質細胞活化之間存在聯系。腸道菌群可能參與調節AD中的小膠質細胞活化和神經炎癥。除了激活小膠質細胞外,CD4+、CD8+ T細胞等外周免疫細胞浸潤在AD相關神經炎癥中的作用越來越受到重視。但目前仍不清楚哪種類型的浸潤免疫細胞在功能上參與AD的進展。

本研究旨在探討腸道菌群與AD進展之間的機制聯系,并探討潛在的干預策略。為此,作者研究了AD發展不同階段腸道菌群動態變化與神經炎癥之間的關系,并從代謝產物方面探討了腸道菌群與神經炎癥之間可能的機制聯系。在此基礎上,作者又進一步研究了寡糖抗AD新藥GV-971通過靶向腸道菌群對AD的干預作用。GV-971剛于近期在中國完成了III 期臨床試驗,對AD患者的認知功能具有改善作用,應用前景良好,這也為通過靶向腸道菌群治療AD這一新策略提供了理論基礎和臨床證據。


實驗設計


實驗結果

一、AD的進展與腸道菌群和免疫細胞浸潤的改變有關

為了研究腸道菌群改變與AD發病之間的關系,作者使用了常用的5XFAD轉基因(Tg)小鼠模型。研究發現,7-9月齡小鼠的海馬體突觸素表達水平明顯下降,提示突觸變性,同時9月齡小鼠的辨別學習能力顯著下降。

對腸道菌群的分型分析發現,Tg小鼠和野生型(WT)小鼠的腸道菌群呈現不同的類型。隨著AD病程的進展,Tg小鼠的腸道菌群組成發生了顯著改變。在第2個月時,擬桿菌門、厚壁菌門和疣微菌門豐度最高(Bacteroides?47.3%、Firmicutes?33.0% Verrucomicrobia?12.2%),到第7個月時,厚壁菌門成為優勢菌(62.8%)。

另外,腸道菌群可能參與引發大腦神經炎癥。研究發現,Tg小鼠腦內小膠質細胞呈現激活狀態,同時外周免疫細胞侵潤狀態發生改變。相關性分析進一步顯示,AD發展早期和晚期的腸道菌群與腦免疫細胞之間具有顯著相關性。

以上結果表明,在AD發展過程中,腸道菌群變化與腦內免疫細胞以及神經炎癥密切相關。

1?5XFAD轉基因(Tg)小鼠在疾病進展過程中的腸道失調和免疫細胞變化

二、腸道菌群是大腦免疫細胞浸潤和小膠質細胞活化所必需的

抗生素處理Tg小鼠后,其腸道菌群豐度顯著降低,同時腦中侵潤的Th1免疫細胞的比例和M1小膠質細胞的活化也明顯降低。同窩飼養實驗進一步證實了這一發現,同窩飼養的WT小鼠與Tg小鼠腸道菌群組成十分相似,但與單獨飼養的同齡WT小鼠腸道菌群組成存在顯著差異。而同窩飼養的WT小鼠的腦中Th1、M1細胞的比例顯著升高,細胞因子的表達譜也更接近于Tg小鼠。

糞菌移植實驗證實了該結果,正常小鼠接受Tg小鼠糞菌后,腦中Th1細胞比例明顯增加。反之,Tg小鼠接受正常小鼠糞菌后,腦中Th1細胞比例明顯減少。

這些結果表明,在AD發展過程中,腸道菌群改變可以驅動外周免疫細胞侵潤以及神經炎癥反應。

2 腸道菌群是免疫細胞浸潤和小膠質細胞活化所必需的

三、GV-971對認知障礙有改善作用

作者驗證了其團隊研發的抗AD寡糖類新藥GV-971對AD轉基因小鼠認知功能障礙的改善作用。水迷宮和Y迷宮實驗結果表明,AD模型小鼠接受GV-971治療3個月后,空間學習和記憶能力明顯增強。同時,在最近結束的為期36周的多中心、隨機、雙盲的III期臨床試驗中,GV-971能夠明顯改善AD患者的認知功能障礙。

由于單糖或寡糖等碳水化合物是細菌的主要營養來源,對細菌具有多種調節作用,GV-971可能會影響腸道菌群,而腸道菌群在AD進展中的重要作用提示可以通過干預腸道菌群來治療AD。

3?GV-971APP/PS1小鼠模型行為變化的影響

四、GV-971通過塑造腸道菌群來減輕神經炎癥

7月齡Tg小鼠口服GV-971一個月后,腸道菌群組成發生了明顯的雙向變化。與腸道菌群的變化一致,GV-971治療打破了之前腦內免疫細胞與腸道菌群間的相關性,腦內Th1細胞的比例和小膠質細胞的活化顯著降低,多種細胞因子水平顯著下降。同時,GV-971治療顯著降低了Tg小鼠腦內斑塊沉積和Tau蛋白的磷酸化,改善了其辨別學習能力

以上結果表明,GV-971可以通過調節腸道菌群改善神經炎癥和認知功能障礙。

4?GV-971通過調節腸道菌群來減輕神經炎癥

五、GV-971通過調節氨基酸代謝抑制神經炎癥

腸道微生物的相關代謝物可能影響宿主的免疫系統。7月齡Tg小鼠糞菌的體外培養上清可以刺激na?ve?CD4+ T細胞分化成Th1細胞,而GV-971治療后的糞菌上清抑制了Th1細胞的分化。說明菌群產生的相關代謝產物可以調節免疫細胞分化。

通過非靶向代謝組檢測,發現了WT、TgGV-971治療的Tg小鼠糞便中的31種差異代謝物。通路富集分析表明,這些代謝物主要屬于氨基酸相關代謝通路,特別是苯丙氨酸相關通路。隨機森林分析顯示,WTTg小鼠血液中的苯丙氨酸是差異最大的氨基酸,其次是異亮氨酸、血清素、組氨酸和乙酰氯氨酸。Tg小鼠糞便和血液中苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度明顯高于WT小鼠,而GV-971處理使其恢復到正常水平。

氨基酸可以通過特異性的轉運體被免疫細胞攝取,促進免疫細胞的分化和增殖。苯丙氨酸或異亮氨酸能刺激na?ve?CD4+ T細胞分化成Th1細胞,并促進Th1細胞的增殖,而GV-971處理會抑制這一過程。給WT小鼠腹腔注射苯丙氨酸或異亮氨酸后,其血液中的Th1細胞也顯著增加。

臨床檢測結果進一步證實了以上發現,輕度認知障礙AD患者血液中的苯丙氨酸、異亮氨酸和Th1細胞含量明顯高于同齡健康人,表明血液中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常積累以及Th1細胞的升高可能是區分輕度認知障礙AD患者和健康人的標志。

5?GV-971通過控制氨基酸代謝抑制神經炎癥


重要結論


1、在AD發展過程中,腸道菌群組成發生改變,導致苯丙氨酸和異亮氨酸在外周積累,刺激Th1細胞的分化和增殖。而大腦浸潤的Th1細胞引起M1小膠質細胞活化,導致AD相關神經炎癥和認知功能障礙。

2、抗AD新藥GV-971通過抑制腸道菌群失調和相關苯丙氨酸/異亮氨酸的積累,減輕神經炎癥,從而改善認知障礙。

3、本研究揭示了腸道菌群在AD發生發展中的作用,并提出了一種通過重塑腸道菌群來治療AD的新策略。


小編評語


本研究通過微生物多樣性+代謝組的研究方法,闡明了腸道菌群在阿爾茨海默?。ˋD)發生發展和疾病治療中的關鍵作用,為AD的治療提供了新策略,也為我國原創新藥的開發和應用提供了充足的實驗依據。


【參考文獻】

Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimers disease progression[J]. Cell research, 2019: 1-17.

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